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治療藥物監測—度安助力精準醫療

治療藥物監測(Therapeutic Drug Monitoring, TDM):根據藥動學原理,采用現代分析手段對血液和其他體液中的藥物濃度進行測定并取得有關參數,為臨床用藥科學化、個體化、合理化提供依據,從而提高藥物療效,避免藥物中毒反應 --實驗診斷學》。

TDM的發展

我國TDM的發展始于20世紀80年代,隨著器官移植術后免疫抑制治療的開展,TDM迅速發展興起,環孢霉素A和他克莫司等免疫抑制劑的藥物濃度監測對移植生存率的重要性顯示了TDM對臨床的重要作用,促使TDM在我國開始快速發展。

1983年,衛生部臨檢中心開展了治療藥物監測的室間評價,目前已包括環孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、卡馬西平、地高辛等8種藥物。

1989年,國家衛生部在醫院等級評審中規定三甲醫院必須開展TDM;

2011年,國家民政部批準中國藥理學會治療藥物檢測研究專業委員會成立;

2014年,《國家區域醫療中心(綜合醫院)設置標準》中要求,建成國家級區域醫療中心及區域醫療中心建設單位需要保證年度治療藥物濃度監測測定品種≥10個。

北京醫院1984年開展治療藥物監測工作,經過30多年的發展,已開展幾十種藥物的治療藥物監測,代謝組學、藥動學的研究處于國內領先水平;南京大學醫學院附屬鼓樓醫院自上世紀90年代就開展了TDM工作,目前已發展為擁有30多個監測品種的監測中心;長沙三院也于上世紀90年代開展TDM,目前擁有抗腫瘤藥物、精神類藥物、抗生素等20多種藥物的血藥濃度監測……開展治療藥物濃度監測已越來越成為醫院檢驗科、藥劑科未來提升自身實力的發展方向。

TDM開展意義

人體對藥物的處置及反應性的差異導致藥物對人體的作用存在著相當大的個體差異。


遺傳藥理學因素是影響藥代動力學和藥效動力學的主要因素之一,藥物代謝酶,特別是CYP同工酶,如果存在影響其功能的基因突變,就會影響酶的表達程度,進而影響藥物的代謝及藥效?;蛑谢钚缘任换虻臄盗繘Q定了酶的表達程度。

中國醫科大學屬盛京醫院藥學部副主任、中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會副主任委員肇麗梅探究了CYP2C9\CYP2A6\CYP2B6基因多態性對丙戊酸(VPA)治療的400例癲癇患兒血藥濃度的影響,發現 CYP2C9*3CYP2A6*4基因多態性可以顯著升高VPA標準化血藥濃度,而VPA在體內積蓄可誘發不良反應,如肉毒堿減少,血氨增加、血象異常等。


TDM臨床價值

1.實現個性化治療

影響藥動力學的因素很多,合并用藥、共患疾病、年齡、性別、生活習慣(如吸煙)、飲食等,都會導致同樣的用藥劑量下產生不同的治療結果。如果僅參照說明書上推薦的平均劑量給藥,結果經常是僅一些患者得到有效的治療,另一些則未能達到預期的療效,而有一些甚至出現毒性反應。顯然不同的患者對藥物劑量的需求是不同的,有時在藥物劑量幾乎相同的情況下,不同個體的體內穩態藥物濃度可以相差20倍以上。

因此,對于具有明確治療參考濃度范圍或治療指數窄的藥物,在首次處方或劑量調整后,針對劑量滴定而進行TDM是非常有價值的。

2.判斷用藥依從性

TDM是一個客觀的指標,能告訴處方醫生患者體內的藥物濃度是否達到了預期臨床效應水平,藥物濃度偏離預期的劑量相關參考濃度范圍的程度,可以提示患者是否在按醫囑服藥。

3.藥效評價

當在推薦劑量下,臨床癥狀改善不及預期,藥物的耐受性又良好時,TDM能夠弄清楚藥物濃度是否過低,以及是否應該增加劑量。當在推薦劑量下,在臨床癥狀改善的同時出現了藥物。不良反應,測定血漿藥物濃度,能夠弄清楚藥物副作用是不是因藥物濃度過高所致,以及是否應該降低劑量。

TDM方法

實施TDM的必要條件之一就是需要有靈敏度高、質量可控的監測方法。光譜法、色譜法、免疫法是先后發展起來的藥物濃度檢測方法。

*色譜-質譜聯用法是唯一一個同時達到最低檢測限0.001ng、精密度+++且專一性++++的方法。

2000年以后,液質聯用技術成為了敏感度更高、特異性更強更高效的TDM實施方法。相比于高效液相色譜法,液質聯用中的質譜可以通過待測物的質荷比(m/z)直接對待測物定性,而無需通過保留時間的比對來確定化合物種類。因此對血液中的干擾物質如內源性化合物、不知情的合并用藥和代謝產物等有更好的區分能力,不必進行費時的樣本前處理,也可以獲得更為準確的結果。

液質聯用技術雖然在多個方面優于其它檢測手段,但因技術門檻高、技術人才短缺等問題使其廣泛推廣應用受到一定限制,為了為更多醫療工作者提供更多客觀的檢驗數據,使更多患者獲得更為準確的治療方案,專注于臨床質譜技術的研發與應用的第三方醫學檢測實驗室-度安醫學檢驗實驗室目前已成熟開展了一期35項藥物濃度指標的檢測,包含了抗抑郁藥物、抗精神病藥物、抗驚厥藥物等28種精神類藥物。

抗精神病藥物

(11種)

利培酮及9-羥利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑及脫氫阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利、氯氮平及去甲氯氮平、氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利

抗抑郁藥物

(10種)

氟西汀及去甲氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、文拉法辛及去甲-O文拉法辛、度洛西汀、米氮平、曲唑酮

情緒穩定藥物

(1種)

拉莫三嗪

抗驚厥藥物

(5種)

丙戊酸、卡馬西平及卡馬西平10,11-環氧化物、奧卡西平及10-羥基卡馬西平、苯妥英鈉、左乙拉西坦

抗老年癡呆藥物(1種)

多奈哌齊

度安醫學檢驗實驗室所采用的MRM多反應監測模式通過對待測物的母離子與子離子質荷比即離子對的質荷比對待測物進行定性,MRM模式只對選定的特意離子對進行質譜信號采集,信噪比高,并且可以同時對多對離子監測,可在復雜基質中獲得待測物的高精度實時定性定量分析。

液質聯用法受標本內干擾物質影響小,因此樣本前處理也較為簡便,進入到液質聯用儀中35項指標在3分鐘內同時檢出,質譜端利用離子對對色譜峰進行定性。



度安醫學檢驗實驗室參加的2018年衛生部室間質評以100%滿意通過。

參考文獻:

張相林,我國治療藥物監測發展及展望,中國藥理學與毒理學雜志,2015

陳剛,治療藥物監測和合理用藥,新醫學,1999

F. Bengtsson Ther Drug Monit, 2004, 26(2):145-15

肇麗梅,CYP450 酶基因多態性對丙戊酸血藥濃度的影響,中國生化藥物雜志,2016

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